文中都 | 叶水送
编辑 | 王多鱼
“阿尔茨海默科学研究长期以来以来，一家学说独大。旧金山FDA正要审批的‘无效’新药将进一步误解阿尔茨海默科学研究，我不希望国内也被误解，给有识之士提供一个新的视野”，现为旧金山乔治城医学院终身系主任小山平声称。
最近，小山平他的团队探究了导致阿尔茨海默遗传性的一个新前提，或许对困难重重的阿尔茨海默制剂开发带来一线生机。
旧金山乔治城医学院终身系主任小山平
小山平曾入毕业于首都医科医学院，于90六十年代返台在新泽西州立医学院隆盖小学部夺得博士学位。其后在旧金山Howard Hughes医学科学研究所博士后，便任旧金山华盛顿医学院神经小儿学助理系主任、副系主任，现为旧金山乔治城医学院系冠名权讲座系主任。
曾入小山平主要从事脑卒中都处理过程中都细胞死亡的离子通道叠加及保护前提科学研究，近年科学研究课题扩及脑外伤和ACS神经疾小儿，如阿尔茨海默遗传性。
促阿尔茨海默制剂在争议声中都香港交易所
2021年6月，旧金山蔬果制剂监督管理委员会（FDA）审批制药的公司Biogen的促阿尔茨海默制剂Aducanumab（阿杜劳氏霉素）香港交易所，尽管近20年阿尔茨海默课题没新的制剂被审批，但该消息一出，争议颇大，感受到公众的并不是激动而是普遍的害怕。
因为，早先Aducanumab在促阿尔茨海默的病理试验并不不济，未能翻倍有效的病理终点，旧金山FDA在此种才会，仍置之不理外部研究员组的反对意见而让阿杜劳氏霉素获批香港交易所，多名参与审评的研究员甚至以辞职来来进行促议。
此后，旧金山FDA在回应新闻界时声称，“FDA要求Biogen来进行一项新的随机、对照病理试验，以验证该制剂的病理诱因。如果试验没能验证病理获益，FDA可能不会激活程序在以撤回对该制剂的审批。”
也就是说Aducanumab这次是有条件审批香港交易所。事实上，Aducanumab并非Biogen的公司原创，而是其从Neurimmune引进过来开发设计的，它一种人源化单克隆促体，2017年Biogen与日本人制药的公司卫材合作开发设计。
Aducanumab的基本原理是以清除人脑中都β-淀粉样蛋白质为目标，进而翻倍化疗阿尔茨海默遗传性的用以。β-淀粉样蛋白质也被称为“毒药蛋白质”，早先科学研究显示，在阿尔茨海默患者的人脑中都这种毒药蛋白质的产出不会摧残但不会人脑的系统，进而影响整个人脑系统。除了β-淀粉样蛋白质，还有一种被称为tau蛋白质的蛋白质质，其在人脑中都反常激活，也不会带来人脑的破损。
但目前针对β-淀粉样蛋白质和tau蛋白质作为靶点的制剂失败率将近99%，实际上是β-淀粉样蛋白质清除了但人脑理解系统没改变，同时病理资料显示人脑组织中都β-淀粉样蛋白质水平和理解系统并没必要的无关关系。
“基于此，一些科学研究者开始质疑β-淀粉样蛋白质沉淀是否敢说阿尔茨海默小儿的致小儿环境因素，并陆续提出了一些其它理论模型，如黏腹腔理论模型、胆碱理论模型，线粒体代谢物理论模型、氧自由基理论模型等等”。小山平解释道。
但这些理论模型几乎无一不是围绕在β-淀粉样蛋白质叠加的基础上。这一局面很大程度上受到限制阿尔茨海默小儿的科学研究严重依赖于β-淀粉样蛋白质的转基因动物模型仿真。这种由外来基因表达制造出来的阿尔茨海默小儿仿真现在看来并不代表病理上绝大多数的继发性阿尔茨海默小儿。“工欲善其事，必先利其器”，阿尔茨海默小儿科学研究的突破苦于没针对疾小儿初发前提的学说和无关的动物仿真。
探究阿尔茨海默小儿的初始发小儿前提和预防靶点
小山平和他的他的团队长期以来以来从事骨骼肌破损的科学研究，特别是在是对脑卒中都后急性和慢性的心律不整前提做出了独创性的贡献。
小山平了解到在阿尔茨海默小儿的发展处理过程中都，激动性人脑的重要促原 NMDA 促原呈现出有高活性，由此引发钙离子胆红素浓度调节麻痹。这种胆红素心理因素与卒中都后急性心律不整前提有共性但是也有其叠加幅度小而持续性的特点。
胆红素近十年心理因素介导的阿尔茨海默遗传性
小山平他的团队发现，在NMDA 促原中都枢神经亚基GluN3A敲除的动物模型上，缺陷GluN3A亚基是带来胆红素近十年心理因素的关键调节蛋白质。在不需要人工表达外源性基因的才会，GluN3A敲除动物模型随着年龄下降老化，不会先显现出很多中期阿尔茨海默小儿人都有的嗅觉系统退化，间歇性脑神经突触结构和系统缺失，骨骼肌减少，继而显现出学习和记忆灵活性的下降等相比较的阿尔茨海默小儿症状。
意外的是，这些结构和系统的ACS小儿变引发处理过程中都，并没β-淀粉样蛋白质的显著石灰岩。在GluN3A缺陷动物模型上，诱发的β-淀粉样蛋白质石灰岩和tau蛋白质过度磷酸化引发在ACS小儿变便而不是之前，这提示它们是阿尔茨海默小儿的结果而不是小儿因。
这一重要发现探究了一个不依赖β-淀粉样蛋白质叠加的阿尔茨海默小儿发小儿前提以及中期化疗的全新靶点。
无关科学研究作为重点文中都（Featured Article）发表在阿尔茨海默综合症和痴呆科学研究课题的至高无上杂志 Alzheimer's and Dementia 上。该杂志也是旧金山阿尔茨海默学不会的不会刊。
小山平提示，“NMDA促原的中都枢神经亚基GluN3A非常独特，它的诱发抑制管控是其它腹腔促原都没的，并且在进化论处理过程中都是在脊椎动物阶段才显现出，这提示它是适应更高级神经管控而生，包括理解水平和其它很多系统有关，针对阿尔茨海默小儿的科学研究片面”。
至于今后他们还不会针对该靶点做哪些临时工？小山平声称，他们不会针对该靶点和有关前提在基础分子生物学和病理转化两特别推进。在蛋白质和基因组学、促原管控、制剂干涉等特别有很多临时工可以做。
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题图来自影片《困在时间里的哥哥》
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